Der selektive Östrogen-Rezeptor-Modulator (SERM) Clomifen gilt als Standardtherapie bei Patientinnen mit Unfruchtbarkeit infolge eines polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS). In einer aktuell im New England Journal of Medicine veröffentlichten amerikanischen Studie von Dr. Richard Legro und Kollegen war jedoch der Aromatasehemmer Letrozol dem Clomifen überlegen: Im direkten Vergleich mit Clomifen waren nach Letrozol-Therapie die Lebendgeburten- und Ovulationsraten höher [1]. Show  Prof. Dr. Ludwig Kiesel „Die Studie ist hochinteressant und wurde von renommierten Forschern auf einer großen Datengrundlage mit beachtlicher Patientenzahl durchgeführt. Das Ergebnis ist für mich nicht völlig überraschend, aber die Dimension der Überlegenheit von Letrozol ist beeindruckend“, kommentiert Prof. Dr. Ludwig Kiesel, Direktor der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe am Universitätsklinikum Münster, gegenüber Medscape Deutschland. Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist aufgrund von Zyklusstörungen mit fehlendem oder seltenem Eisprung eine der häufigsten Ursachen für Unfruchtbarkeit bei der Frau. Auch die Rate an Fehlgeburten steigt durch das Syndrom. Die Ursache des komplexen Krankheitsbildes ist bis heute nicht völlig verstanden und es gibt daher auch keine wirklich kausale Therapie. Unterschiedliche Wirkmechanismen von Clomifen und Letrozol „Clomifen wird bereits seit mehreren Jahrzehnten erfolgreich eingesetzt und hat sich auch bewährt. Letrozol ist bislang in Deutschland nur zur Therapie des Mammakarzinoms zugelassen. Zur Kinderwunschbehandlung wird es nur off-label eingesetzt“, erläutert Kiesel. „Das Ergebnis ist Clomifen blockiert vermutlich Östrogen-Rezeptoren des Hypothalamus und der Adenohypophyse. Infolge dessen wird vermehrt follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) ausgeschüttet. Die erhöhte Gonadotropinsekretion stimuliert die Follikelreifung und führt zur Ovulation. Jedoch ist unter Clomifen die Wahrscheinlichkeit von Mehrlingsgeburten erhöht. Letrozol dagegen reduziert als Aromataseinhibitor die Umwandlung von Androgenen in Östrogene und senkt so den endogenen Östrogenspiegel. Hierdurch kommt es durch einen negativen Feedback-Mechanismus auf hypothalamisch-hypophysärer Ebene zu einem Anstieg der Gonadotropinsekretion, die wie beim Clomifen dann Follikelreifung und Ovulation stimuliert. 750 Frauen über fünf Zyklen behandelt An der nun veröffentlichten Studie nahmen 750 Frauen im Alter von 18 bis 40 Jahren teil, bei denen entsprechend der Rotterdam-Kriterien ein PCOS diagnostiziert worden war und die unfruchtbar waren. Nach der Menstruation oder nach einer durch Progestin induzierten Abbruchblutung wurden die Patientinnen randomisiert auf 2 Gruppen verteilt. Sie erhielten täglich 50 mg Clomifencitrat oder 2,5 mg Letrozol. Die Frauen wurden über 5 Menstruations-Zyklen jeweils für 5 Tage behandelt, beginnend am 3. Tag des Zyklus. „Wie die Studie Blieben die Progesteron-Werte niedrig oder kam es nicht zur Ovulation, wurde die Dosis auf bis zu 150 mg Clomifencitrat oder 7,5 mg Letrozol erhöht. Bei 24,6% der anovulatorischen Zyklen wurde die Menstruation durch die Gabe von Medroxyprogesteronacetat eingeleitet. Die Paare waren angehalten, regelmäßig 2- bis 3-mal pro Woche Geschlechtsverkehr zu haben und darüber ein Tagebuch zu führen. Mehr Lebendgeburten unter Letrozol Primärer Endpunkt war die Lebendgeburtenrate; sekundäre Endpunkte waren Ovulation, Fehlgeburten, angeborene Anomalien und Einlingsgeburten. In der Letrozol-Gruppe gab es mehr Lebendgeburten als in der Clomifen-Gruppe: 103 von 374 Frauen (27,5%) im Vergleich zu 72 von 376 Frauen (19,1%) (p = 0,007). Dies entspricht einer 1,44-fach höheren Geburtenrate unter Letrozol als unter Clomifen (95%-Konfidenzintervall 1,10–1,87). Auch die Ovulationsrate war bei jeder monatlichen Untersuchung unter Letrozol höher (p < 0,01 für alle Vergleiche). Die Wahrscheinlichkeit, Zwillinge zu gebären, war unter Letrozol um 3% niedriger als unter Clomifen. So waren 4 von 103 Geburten unter Letrozol und 5 von 72 Geburten unter Clomifen Zwillingsgeburten. Die Zahl der Fehlgeburten war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich hoch. Eine Analyse des Body-Mass-Index (BMI) der Patientinnen ergab, dass dieser ein wichtiger Faktor für den Behandlungserfolg ist. So ist die Geburtenrate bei schlankeren Patientinnen insgesamt höher. Mehr überrascht jedoch, dass bei höherem BMI ( > 30) ein wesentlich größerer Unterschied für die beiden Medikamente hinsichtlich der Geburtenrate festgestellt wurde – zugunsten von Letrozol. Prof. Dr. Dr. Wolfgang Würfel „Wie die Studie zeigt, könnte Letrozol gerade für Patientinnen mit hohen BMI-Werten hilfreich sein, neben Patientinnen, die eine Clomifen-Resistenz aufweisen. Da der Unterschied in der Lebendgeburtenrate bei schlankeren Patientinnen relativ klein ist, nehme ich an, dass gewisse Patientengruppen mehr profitieren als andere. Dies sollte weiter erforscht werden“, so Kiesel. Prof. Dr. Dr. Wolfgang Würfel,Frauenarzt und Reproduktionsmediziner am Kinderwunsch Centrum München (KCM), hat bereits viele positive Erfahrungen mit Letrozol in der Praxis gemacht, wie er gegenüber Medscape Deutschland erklärt: „Ich schätze die Aussagekraft der Studie relativ hoch ein. Die Ergebnisse überraschen mich nicht, ich persönlich setze seit langer Zeit Letrozol bzw. Aromatasehemmer bei PCOS, Low-Responderinnen und Karzinompatientinnen zum Erhalt der Fruchtbarkeit ein. Letrozol hat offensichtlich auch einen besseren Effekt auf die Schleimhaut.“ Bei Clomifen ist bekannt, dass der Zervixschleim unter der Einnahme zähflüssiger wird und so eine Befruchtung erschwert. Die zugrundeliegenden Mechanismen der Überlegenheit von Letrozol sind noch nicht geklärt. Würfel vermutet: „Aromatasehemmer führen zu einer verminderten Aromatisierung hin zu Östrogenen. Offensichtlich erniedrigen sie auch etwas den Androgenspiegel. Der Östrogenmangel wird aber anscheinend nicht so massiv registriert wie der durch das antiöstrogene Clomifen induzierte, bei dem die Patientinnen zumindest am Anfang der Behandlung oft Nebenwirkungen wie Hitzewallungen und Schweißausbrüche angeben. Vermutlich ist hierfür der direkten Besatz der Östrogenrezeptoren durch Clomifen verantwortlich, was bei Letrozol nicht passiert.“ Beide Medikamente unbedenklich für die Frau – weiterer Forschungsbedarf beim Kind Bei beiden Medikamenten wurden auch Nebenwirkungen beschrieben: Bei der Behandlung mit Clomifen berichteten die Frauen signifikant häufiger von Hitzewallungen. Unter Letrozol trat außerdem signifikant häufiger Müdigkeit und Schwindel auf. Zudem wurden während der Behandlung bei 2 Letrozol-Patientinnen Ovarialzysten diagnostiziert und bei einer Patientin aus der Clomifen-Gruppe kam es zu einer Ovartorsion. „Ich schätze die Aussagekraft der Studie relativ Während der Schwangerschaft waren die häufigsten Komplikationen ein Gestationsdiabetes, vorzeitige Wehen und vorzeitiger Blasensprung, jedoch ohne Unterschiede in den beiden Gruppen. Unter Letrozol wurden 5 angeborene Fehlbildungen beobachtet und unter Clomifen nur eine, doch auch dieser Unterschied war nicht signifikant. „Beide Medikamente zeigen keine gravierenden Nebenwirkungen für die Patientinnen. Jedoch sollten die aufgetreten kongenitalen Anomalien unter Letrozol weiter überprüft werden. Auch wenn die Unterschiede hierbei nicht signifikant waren, lässt sich so keine klare Aussage über die Unbedenklichkeit von Letrozol treffen“, meint Kiesel. „Beide Medikamente zeigen keine gravierenden Nebenwirkungen Ein weiterer Effekt der Behandlung mit Clomifen war eine Verbesserung der Hyperandrogenämie und eine subjektive Verbesserung von Hirsutismus. Unter Letrozol wiederum nahmen die Antralfollikel ab und der Estradiolwert in der mittleren Lutealphase war niedriger. Die Studienautoren schließen aus diesen Ergebnissen, dass eine Verbesserung der Hyperandrogenämie nicht notwendig mit einem häufigeren Eisprung und einer Steigerung der Lebendgeburtenrate verbunden sein muss. Ihre Studie zeige, so die Autoren, „dass Letrozol dem Clomifen in der Behandlung von Frauen mit Unfruchtbarkeit und anovulatorischen Zyklen aufgrund eines PCOS überlegen war. [...] Es sind weitere Studien mit einer größeren Zahl an Kindern nötig, um die Sicherheit und teratogenen Risiken von Letrozol im Vergleich zu anderen Therapien zu untersuchen.“ Referenzen Welcher Aromatasehemmer wird am besten vertragen?Exemestan ist der erste steroidale Aromatasehemmer, der oral verabreicht werden kann. In einer großen Phase-III-Studie hat sich Exemestan als potenter Inaktivator der Aromatase und als gut verträglich erwiesen.
Was ist Letrohexal?Der Wirkstoff Letrozol gehört zur Gruppe der Aromatase-Hemmer und wird zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs eingesetzt.
Kann Letrozol Metastasen verhindern?In der ATAC- und in der BIG-1-98-Studie konnte gezeigt werden, dass Anastrozol (Arimidex®) und Letrozol (Femara®) Rezidive bei postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom besser verhindern als Tamoxifen (z. B. Nolvadex®).
Wie gefährlich ist Letrozol?Kopfschmerzen, Schwindel, Hitzewallungen und Stimmungsveränderungen sind beispielsweise typische Nebenwirkungen von Letrozol. Magen-Darm-Beschwerden, Hautreaktionen und Gelenk- oder Knochenschmerzen sind weitere unerwünschte Wirkungen.
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Was ist der unterschied zeischenletrohexal und letrozol
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