Randomisierte kontrollierte Studie quantitativ oder qualitativ

Hintergrund: Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) sind der Goldstandard in der klinischen Forschung f�r den Beleg von Wirksamkeit und Sicherheit einer neuen Therapie. RCTs dienen der Untersuchung von patientenrelevanten Forschungsfragestellungen, und in der Arzneimittelentwicklung sind sie die Grundlage f�r die Zulassungsentscheidungen der Beh�rden.

Methoden: Anhand von Literatur und einem Fallbeispiel wird eine Einf�hrung in die Methodik randomisierter kontrollierter Studien und deren Qualit�tsanforderungen gegeben, damit Publikationen zu RCTs besser verstanden und bewertet werden k�nnen. Die Ausf�hrungen entsprechen den Inhalten zahlreicher Lehrb�cher und ebenso den Erfahrungen der Autoren bei der Planung, Durchf�hrung und Auswertung randomisierter kontrollierter Studien.

Ergebnisse: Methodische Aspekte hinsichtlich Fragestellung, Studiendesign, Vermeidung von systematischen Fehlern und Auswertungsstrategien sind besonders bedeutsam f�r die Qualit�t einer RCT und deshalb bei der Planung, Durchf�hrung, Auswertung sowie Berichterstattung zu beachten. Dar�ber hinaus muss ethischen und gesetzlichen Anforderungen entsprochen werden.

Schlussfolgerung: Nur bei methodisch korrekter und der Fragestellung angemessener Planung, Durchf�hrung und Auswertung f�hren randomisierte kontrollierte Studien zu belastbaren Ergebnissen. Deshalb ist die Qualit�t von RCTs kritisch zu pr�fen, bevor die Relevanz der Studienergebnisse f�r die Patientenversorgung diskutiert wird.

Klinische Forschung ist die Grundlage f�r den Fortschritt in der Medizin und die Voraussetzung f�r evidenzbasierte Medizin. Um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie zu untersuchen, sind randomisierte und kontrollierte klinische Studien (RCTs � �randomised controlled trials�) der Goldstandard. Die �berlegenheit einer neuen Therapie im Vergleich zu einer Standardtherapie oder einer Scheintherapie (Placebo) kann in einer RCT nachgewiesen werden. In der klinischen Forschung dienen RCTs der Untersuchung von patientenrelevanten Forschungsfragestellungen und in der Arzneimittelentwicklung sind sie die Grundlage f�r die Zulassungsentscheidungen der Beh�rden. Qualitativ-hochwertige RCTs mit geringem Risiko f�r systematische Fehler (Bias) haben neben Metaanalysen den h�chsten Evidenzgrad (1, 2).

Ziel dieses Artikels ist es, eine Einf�hrung in die Methodik randomisierter kontrollierter Studien und deren Qualit�tsanforderungen zu geben, damit Publikationen zu RCTs besser verstanden und bewertet werden k�nnen. Da RCTs per Definition interventionelle Studien sind, in denen die Intervention h�ufig in der Verabreichung eines Arzneimittels oder Medizinprodukts besteht, werden auch die ethischen und gesetzlichen Rahmenbedingungen angesprochen.

Die folgenden Ausf�hrungen entsprechen den Inhalten zahlreicher Lehrb�cher (3�5) und ebenso den Erfahrungen der Autoren in der Planung, Durchf�hrung und Auswertung von RCTs. Zum besseren Verst�ndnis werden einige methodische Aspekte anhand eines Fallbeispiels, der publizierten ALIFE-Studie (ALIFE, �Anticoagulants for Living Fetuses�), veranschaulicht. Allgemeine Grundlagen der Methodik und Statistik, die auch f�r randomisierte kontrollierte Studien von Bedeutung sind, sind an anderer Stelle im Rahmen der �Serie zur Bewertung wissenschaftlicher Publikationen� im Deutschen �rzteblatt dargelegt worden (6�11).

Im April 2010 ver�ffentlichte das New England Journal of Medicine die Ergebnisse der ALIFE-Studie (12), die auch im Juli 2010 in der Rubrik �Studien im Fokus� im Deutschen �rzteblatt dargestellt wurden (13). Frauen mit zwei oder mehr Fehlgeburten wurden in der Studie entweder mit Aspirin plus Heparin, mit Aspirin allein oder mit Placebo behandelt. Die Zuteilung der Patientinnen zu den drei Behandlungsgruppen erfolgte randomisiert, das hei�t nach dem Zufallsprinzip. Das prim�re Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit der Therapien anhand der Lebendgeburtenrate zu untersuchen.

Fragestellung

Basis einer jeden RCT ist ein Pr�fplan (Studienprotokoll), in dem unter anderem der medizinisch-wissenschaftliche Hintergrund, die Nutzen-Risiko-Bewertung, das Studiendesign, die Studienmethodik sowie die gesamte Planung, Durchf�hrung und Auswertung beschrieben sind (14). Die Hauptfragestellung, also das prim�re Ziel resultiert aus der medizinisch-wissenschaftlichen Begr�ndung f�r die Studie.

F�r die Beantwortung der Hauptfragestellung muss ein prim�res Zielkriterium definiert werden. Das ist eine Mess- oder Beobachtungsgr��e, die zu einem definierten Zeitpunkt erhoben wird und von der man annimmt, dass sie den Effekt einer Therapie erfasst. Dies kann auch ein klinischer Endpunkt sein wie zum Beispiel die Lebendgeburtenrate in der ALIFE-Studie.

In einer konfirmatorischen Studie werden � entsprechend der Hauptfragestellung � a priori Hypothesen formuliert. Ist das prim�re Ziel der Studie, die �berlegenheit einer neuen Therapie gegen�ber einer anderen Therapie oder Placebo zu zeigen, dann wird zun�chst hypothetisch angenommen, dass kein Unterschied in der Wirksamkeit der Therapien besteht (Nullhypothese). Im Rahmen der Auswertung wird anhand eines statistischen Tests entschieden, ob die Nullhypothese beibehalten oder ob sie zugunsten der Alternativhypothese verworfen wird. Die Alternativhypothese wird angenommen, wenn ein statistisch signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit der Therapien besteht (detaillierte Ausf�hrungen zum Thema statistische Auswertung sind in dem Artikel �Auswahl statistischer Testverfahren� [15] dieser Serie dargestellt).

Neben der Hauptfragestellung werden Nebenfragestellungen, also sekund�re Ziele untersucht. Mit den sekund�ren Zielkriterien werden weitere Effekte der Therapie erfasst, also zum Beispiel das Auftreten von unerw�nschten Ereignissen oder der Einfluss auf Biomarker. In der ALIFE-Studie z�hlten die Fehlgeburtenrate, die Fr�hgeburtenrate und die Rate der Thrombopenien bei der Mutter zu den sekund�ren Zielkriterien.

Aus statistischer Sicht ist die Unterscheidung zwischen Haupt- und Nebenfragestellung unerl�sslich, da sich die Bestimmung der Fallzahl ausschlie�lich am prim�ren Zielkriterium orientiert (16). Bei der Fallzahlplanung wird die Zahl der Studienteilnehmer berechnet, die notwendig ist, um einen aus klinischer Sicht minimal relevanten Unterschied in der Wirksamkeit der Therapien mit einer hohen Wahrscheinlichkeit als signifikant zu erfassen, wenn dieser besteht. Die Fallzahl ist also wesentlich f�r die statistische Aussagekraft einer Studie (detaillierte Ausf�hrungen zur Fallzahlplanung finden sich im Artikel �Fallzahlplanung in klinischen Studien� [17] dieser Serie).

In der ALIFE-Studie bestand die Annahme, dass die Kombination Aspirin plus Heparin im Vergleich zu Aspirin allein oder Placebo zu einem Unterschied von 15 % in der Lebendgeburtenrate f�hrt. Um den positiven Effekt der Kombinationstherapie nachweisen zu k�nnen, mussten 360 Frauen in die Studie eingeschlossen werden.

Studiendesign

In einem randomisierten und kontrollierten Studiendesign (zum Beispiel zweiarmiges Parallelgruppendesign) werden die Effekte einer Therapie (Intervention) und einer Kontrollbehandlung miteinander verglichen und die Patienten durch eine Randomisierung einer der beiden Gruppen zugeteilt. Die Patienten in der Kontrollgruppe werden entweder mit einer anderen Therapie oder mit einem Placebo behandelt. Die ALIFE-Studie ist eine dreiarmige Parallelgruppenstudie, in der untersucht wurde, ob die Kombinationstherapie oder die Monotherapie im Vergleich zu Placebo die Lebendgeburtenrate verbessert. Der Einsatz von Placebos in klinischen Studien ist ethisch vertretbar, wenn keine Standardtherapie zur Verf�gung steht. Sollte aus wissenschaftlich-methodischen Gr�nden der Vergleich mit Placebo zwingend sein, ist dies unter der Voraussetzung m�glich, dass die Patienten keinen Schaden nehmen (18). Das ist zum Beispiel dann der Fall, wenn die Studiendauer kurz ist oder die Schwere der Erkrankung erlaubt, mit einer Therapie zu warten oder sie zu unterbrechen.

Wie f�r jede Studie am Menschen ist es auch f�r eine RCT essenziell, dass die Studienpopulation klar definiert ist. Anhand pr�ziser Ein- und Ausschlusskriterien wird die Eignung der Patienten f�r die Studie sichergestellt, so dass die Studienteilnehmer bez�glich ihrer demografischen Merkmale, ihres Krankheitszustandes sowie gegebenenfalls ihrer Begleiterkrankungen und Begleitmedikation homogen sind.

Um einen m�glichst �gerechten� Vergleich zwischen den Therapien zu gew�hrleisten, muss die Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen gegeben sein. Diese kann durch Standardisierung, das hei�t durch Vereinheitlichung der Studiendurchf�hrung (zum Beispiel Zeitpunkte f�r die Einnahme der Pr�fmedikation, Methoden f�r die Messung von klinischen Gr��en), vor allem aber durch Randomisierung der Studienteilnehmer erreicht werden.

Randomisierung

In einer RCT erfolgt die Zuteilung der Patienten zu den Behandlungsgruppen durch das Zufallsprinzip, die Randomisierung. Dadurch soll sichergestellt werden, dass alle potenziellen St�rgr��en in den zu vergleichenden Patientengruppen identische Verteilungen aufweisen (Strukturgleichheit). St�rgr��en � oft mit dem Begriff Confounder bezeichnet � sind diejenigen Eigenschaften bei Patienten, die Einfluss auf das Therapieansprechen nehmen k�nnen, also zum Beispiel das Gewicht, Alter oder Geschlecht. Nur bei vorliegender Strukturgleichheit kann ein beobachteter Unterschied zwischen den Therapien tats�chlich auf den Einfluss der Behandlung, und nicht auf den Einfluss von Confoundern zur�ckgef�hrt werden. Sind diese Confounder bekannt, kann die Strukturgleichheit der Patientengruppen durch eine stratifizierte Randomisierung hergestellt werden (Kasten gif ppt).

In der ALIFE-Studie wurden die Patientinnen in dem Randomisierungsverh�ltnis 1:1:1 den drei Behandlungsgruppen zugeteilt. Es wurde unter Ber�cksichtigung der prognostischen Faktoren Alter (< 36 Jahre oder ≥ 36 Jahre) und Anzahl der erlittenen Fehlgeburten (2 oder ≥ 3) randomisiert, und da die Studie multizentrisch durchgef�hrt wurde, auch nach Studienzentrum stratifiziert. W�rde die Zuteilung der Patienten zu den Behandlungsgruppen nicht zuf�llig, sondern durch eine bewusste oder unbewusste Selektion hinsichtlich Eigenschaften erfolgen, die mit der Prognose assoziiert sind, so k�nnte dies zu einem systematischen Fehler im Therapievergleich f�hren und in verzerrten Studienergebnissen resultieren (Selektionsbias).

Die Randomisierung muss nicht nur zuf�llig, sondern darf auch nicht vorhersagbar sein. Die Vorhersagbarkeit wird unterbunden, indem die Behandlung, zu welcher der jeweils n�chste Patient zugeteilt wird, dem Studienpersonal nicht bekannt ist. Eine alternierende Behandlungszuteilung ist kein Zufallsprozess.

Verblindung

Neben der Randomisierung tr�gt die Verblindung zur Vermeidung von systematischen Fehlern bei. Eine Studie kann doppelblind, einfachblind oder offen sein.

In einer doppelblinden Studie wissen weder Patient noch Pr�farzt, zu welcher Behandlung der Patient randomisiert wurde. Doppelblinde Studien sind von Vorteil, wenn die Kenntnis der zugeteilten Behandlung bewusst oder unbewusst den Studienverlauf und somit das Studienergebnis beeinflussen w�rde. So ist besonders bei der Erhebung subjektiver Zielkriterien die Verblindung des beurteilenden Pr�farztes sinnvoll. Die Verblindung des Patienten ist zum Beispiel dann wichtig, wenn dessen Einstellung zur Behandlung Einfluss auf seine Zuverl�ssigkeit bei der Einnahme der Pr�fmedikation (Compliance) oder sogar auf das Therapieansprechen haben k�nnte.

Ist nur der Patient oder nur der Pr�farzt hinsichtlich der zugeteilten Behandlung verblindet, dann hei�t eine Studie einfachblind. Liegt keine Verblindung vor, dann spricht man von einer offenen Studie. Um systematische Fehler zu minimieren, sollte der h�chstm�gliche Verblindungsgrad gew�hlt werden.

Auswertungskollektiv

Die statistische Auswertung der Studiendaten einer RCT erfolgt auf bereits im Pr�fplan definierten Patientenkollektiven. Das sogenannte Intention-to-Treat-Kollektiv (ITT) ist das prim�re Auswertungskollektiv. Es besteht aus allen randomisierten Patienten. Bei der Auswertung nach dem ITT-Prinzip werden die Patienten der Behandlungsgruppe zugeordnet, zu der sie randomisiert wurden. Die Vorteile einer Randomisierung, wie die Strukturgleichheit, k�nnen so f�r die Auswertung beibehalten werden. Da das ITT-Kollektiv alle Patienten umfasst, f�r die eine Behandlung vorgesehen war, flie�en auch Daten von Patienten in die Auswertung ein, die zum Beispiel die Studienbehandlung nicht erhielten, unterbrachen oder vorzeitig beendeten. Somit ist die Auswertungsstrategie nach dem ITT-Prinzip konservativ, das hei�t tendenziell wird der Therapieeffekt untersch�tzt (19), unabh�ngig davon, ob das prim�re Zielkriterium eine Verbesserung oder eine Verschlechterung beschreibt. In vielen Studien wird ein modifiziertes ITT-Kollektiv (mITT) definiert, das zum Beispiel alle Patienten umfassen kann, die ein Minimum der Studienbehandlung erhielten.

Eine weitere Auswertungsstrategie ist die Auswertung basierend auf dem Per-Protocol-Kollektiv (PP). Dabei werden Patienten von der Auswertung ausgeschlossen, bei denen die Studiendurchf�hrung vom Pr�fplan abgewichen ist. Diese sogenannten Protokollverletzungen k�nnen zum Beispiel die Nicht-Einhaltung von Ein- und Ausschlusskriterien oder die nicht korrekte Anwendung der Studienbehandlung sein. Bei der Auswertung nach dem PP-Prinzip werden die Patienten, abh�ngig von der Behandlung, die sie tats�chlich erhielten, den Behandlungsgruppen zugeordnet. Da das PP-Kollektiv nur diejenigen Patienten umfasst, die die Studie pr�fplankonform beendeten, kann es zu einer Verzerrung der Studienergebnisse zugunsten der untersuchten Intervention kommen (19).

Um die Robustheit der Studienergebnisse zu �berpr�fen, wird die Auswertung nach dem PP-Prinzip als Sensitivit�tsanalyse durchgef�hrt, wenn das ITT-Kollektiv das Patientenkollektiv f�r die prim�re Wirksamkeitsanalyse ist (16). Liefert die Auswertung des prim�ren Zielkriteriums nach dem ITT- und dem PP-Prinzip ann�hernd die gleichen Ergebnisse, dann k�nnen diese als verl�sslich angesehen werden. Ist dies nicht der Fall, dann m�ssen die m�glichen Gr�nde f�r die Diskrepanz zwischen den Ergebnissen der ITT- und PP-Auswertung im Ergebnisteil der Publikation diskutiert werden.

Die Daten der ALIFE-Studie, insbesondere das prim�re Zielkriterium, wurden auf der Basis des ITT-Kollektivs statistisch ausgewertet. Die Raten der Lebendgeburten in den drei Behandlungsgruppen unterschieden sich nicht signifikant voneinander (Tabelle 1 gif ppt). Eine Auswertung nach dem PP-Prinzip best�tigte dieses Ergebnis. Weder die Kombination Aspirin plus Heparin, noch Aspirin allein hatten eine nachweislich bessere Wirkung auf die Rate der Lebendgeburten als Placebo.

Qualit�tsstandards und gesetzliche Anforderungen

Klinische Studien unterliegen nationalen und internationalen wissenschaftlichen und ethischen Anforderungen. 1964 hat der Welt�rztebund in der inzwischen mehrfach revidierten Deklaration von Helsinki (20) ethische Grunds�tze f�r die Forschung am Menschen formuliert. Arzneimittel- und Medizinprodukte-Studien unterliegen in Deutschland dem Arzneimittelgesetz (AMG, [BGBl. I S. 2262]) und der GCP-Verordnung (21) einerseits und dem im M�rz 2010 novellierten Medizinproduktegesetz (MPG, [BGBl. I S. 983]) andererseits. Mit der GCP-Verordnung wurde 2004 in Deutschland die Einhaltung von GCP (�Good Clinical Practice�/Gute Klinische Praxis) erstmals gesetzlich verankert (21). F�r die der GCP-Verordnung zugrundeliegenden europ�ischen Richtlinien 2001/20/EG und 2005/28/EG stellt die GCP-Guideline ICH-E6 von 1997 die Basis dar (14). Die GCP-Verordnung hat den Schutz der Studienteilnehmer sowie die Sicherung der Datenqualit�t der Daten zum Ziel.

Im Jahr 2004 vereinbarten die Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften als Voraussetzung f�r die Publikation klinischer Studien, die Registrierung der Studie in einer �ffentlich zug�nglichen Datenbank (22). Jede Studie am Menschen ist von �rzten gem�� der �rztlichen Berufsordnung der zust�ndigen Ethikkommission zur Begutachtung vorzulegen. Bei Arzneimittel- und den meisten Medizinprodukte-Studien ist eine zustimmende Bewertung durch die Ethikkommission sowie eine Genehmigung durch die Bundesoberbeh�rde (Bundesinstitut f�r Arzneimittel und Medizinprodukte [BfArM]) oder das Bundesinstitut f�r Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (Paul-Ehrlich-Institut [PEI]) notwendig. Neben den Antr�gen ist insbesondere der Pr�fplan, die Patienteninformation, die Einwilligungserkl�rung sowie eine Versicherungsbest�tigung einzureichen.

Dar�ber hinaus sind Arzneimittel- und Medizinprodukte-Studien den zust�ndigen Landesbeh�rden anzuzeigen. F�r Verdachtsf�lle unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, den vorzeitigen Abbruch einer Studie sowie den Abschlussbericht bestehen gesetzlich definierte Meldeverpflichtungen. Das Bundesdatenschutzgesetz (BDSG, [BGBl. I S. 2814]) und das AMG verpflichten zur Pseudonymisierung von personenbezogenen Daten, die im Rahmen einer klinischen Studie erhoben, dokumentiert, gespeichert und ausgewertet werden. Das hei�t, dass die Angaben zur Identit�t eines Patienten (Name oder Initialen) durch einen Code ersetzt werden. Die Teilnahme an einer klinischen Studie ist nur zul�ssig, wenn der Patient vor Studienaufnahme in die Aufzeichnung, Aufbewahrung, Verarbeitung und Weitergabe seiner Daten einwilligt.

Diskussion

Bei der Ver�ffentlichung einer RCT sind Studienplanung, -durchf�hrung und -auswertung nachvollziehbar zu beschreiben. Im CONSORT-Statement sind alle Inhalte, die beim Publizieren einer RCT angegeben werden sollten, dargestellt (23). In Anlehnung an CONSORT sind die wichtigsten Angaben, die in einer Publikation enthalten sein m�ssen, in Tabelle 2 (gif ppt) zusammengefasst. Der Patientenfluss in einer RCT und die Anzahl der Patienten, deren Daten statistisch ausgewertet wurden, k�nnen wie in Grafik (gif ppt) gezeigt veranschaulicht werden.

Vor dem Hintergrund des Studiendesigns, aktueller Literatur und unter Ber�cksichtigung des Stands der Wissenschaft sind die Studienergebnisse und ihre Interpretation im Studienbericht und in einer Publikation ausf�hrlich zu diskutieren und vorhandene methodische Limitationen sind darzulegen. Die kritische Diskussion tr�gt entscheidend zur klinischen Bewertung der Ergebnisse bei. In der Publikation der ALIFE-Studie wurden die gewonnenen Ergebnisse mit anderen Ergebnissen randomisierter kontrollierter Studien, in denen ebenfalls die Effekte von Heparin auf die Vermeidung von Fehlgeburten untersucht wurden, verglichen und die widerspr�chliche Datenlage diskutiert. Schlussendlich konnte aufgrund der vorliegenden Studiendaten die Anwendung von Antikoagulanzien bei Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten nicht empfohlen werden.

Obwohl RCTs als Goldstandard f�r die Evidenz gelten, wird die Generalisierbarkeit, also die �bertragbarkeit der Studienergebnisse auf die breite Patientenversorgung (externe Validit�t) oft infrage gestellt, da standardisierte und kontrollierte Studienbedingungen unzureichend die klinische Versorgungsrealit�t reflektieren. Hinzu kommt die Selektion der Studienpopulation, die oft nicht den Patienten in der t�glichen Praxis entspricht, die viele Begleiterkrankungen und -medikationen haben. Um die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie an einer gr��eren und heterogenen Studienpopulation im klinischen Alltag zu �berpr�fen, werden nach der Zulassung Phase-IV-Studien durchgef�hrt, die in der Regel RCTs sind. Epidemiologische Studien wie zum Beispiel Kohortenstudien sind besonders geeignet, seltene Nebenwirkungen aufzudecken.

Res�mee

RCTs sind ein ideales Instrument f�r die Beantwortung der Frage nach einer kausalen Beziehung zwischen Therapie und Wirksamkeit (24). Die aktuellen Diskussionen sowie das neue Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG, [BGBl. I S. 2262]) zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln und Medizinprodukten machen deutlich, dass RCTs weiterhin als Standard f�r den Beleg von Wirksamkeit und Sicherheit bei der Zulassungsentscheidung gelten, dass jedoch dar�ber hinaus Studien zur Nutzenbewertung einer neuen Therapie im Vergleich zur etablierten als erforderlich angesehen werden.

Das IZKS Mainz wird unterst�tzt durch die F�rderung �Klinische Studienzentren, F�rderkennzeichen FK 01KN1103, IZKS Mainz� des Bundesministeriums f�r Bildung und Forschung.

Danksagung
Die Autoren danken Daniel Wachtlin, Interdisziplin�res Zentrum Klinische Studien (IZKS), f�r die hilfreiche Diskussion.

Interessenkonflikt

Die Autoren erkl�ren, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Anschrift f�r die Verfasser
Prof. Dr. rer. nat. Maria Blettner
Institut f�r Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik (IMBEI)
Universit�tsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universit�t Mainz
Obere Zahlbacher Stra�e 69, 55131 Mainz
[email protected]

Summary

Randomized Controlled Trials: Part 17 of a Series on Evaluation of Scientific Publications

Background: In clinical research, randomized controlled trials (RCTs) are the best way to study the safety and efficacy of new treatments. RCTs are used to answer patient-related questions and are required by governmental regulatory bodies as the basis for approval decisions.

Methods: To help readers understand and evaluate RCTs, we discuss the methods and qualitative requirements of RCTs with reference to the literature and an illustrative case study. The discussion here corresponds to expositions of the subject that can be found in many textbooks but also reflects the authors� personal experience in planning, conducting and analyzing RCTs.

Results: The quality of an RCT depends on an appropriate study question and study design, the prevention of systematic errors, and the use of proper analytical techniques. All of these aspects must be attended to in the planning, conductance, analysis, and reporting of RCTs. RCTs must also meet ethical and legal requirements.

Conclusion: RCTs cannot yield reliable data unless they are planned, conducted, analyzed, and reported in ways that are methodologically sound and appropriate to the question being asked. The quality of any RCT must be critically evaluated before its relevance to patient care can be considered.

Ist eine Studie qualitativ oder quantitativ?

Wann ist eine Studie quantitativ?

Wann ist eine Studie qualitativ?

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